『ワンパンマン』史上最大規模にして最長の決戦を描く本編では、ヒーロー協会と地下に巣食う怪人軍団が全面的に激突する。Z市地下深くにて、ガロウの怪人化が完成へと近づく中、S級ヒーローたちが壮絶な死闘を繰り広げ、サイタマが敵の支配者たちをなぎ払っていく。
忍者コンビの疾風のウィンドと業火のフレイムが音速のソニックに怪人細胞を渡したのを皮切りに、怪人協会は寄生虫を用いてヒーロー協会の幹部を殺害し、正式に宣戦布告する。傷の癒えていないガロウはデスガトリング率いるヒーロー部隊の急襲を受けるも返り討ちにするが、直後にジェノス、さらにバングとボムに追い詰められる。フェニックス男と大怪蟲ムカデ長老が彼を救出し、巨大なムカデ長老はキングの背後に潜んでいたサイタマの「マジ殴り」によって粉砕される。
敵のアジトへ連行されたガロウは凶暴な幹部陣と対峙させられ、キリサキと虫神、さらには圧巻の力を誇る育ちすぎたポチに追いつめられ、最終的にギョロギョロの指示を受けた怪人王オロチに叩きのめされる。一方、ヒーロー協会は拉致された少年ワガンマの救出作戦を開始し、童帝はジェノスとバングを作戦から外した上で、S級ヒーローたちをZ市地下のアジトへと突入させる。そこで一行は魔眼率いる150体以上の怪人軍団と遭遇するが、タツマキが一瞬で全滅させる。
突入作戦は基地内での激しい個別戦へと分裂する。閃光のフラッシュは忍者怪人2体を撃破し、童帝はフェニックス男を倒してワガンマを救出、ゾンビマンは吸血鬼の純血を泥沼戦の末に下し、アマイマスクはドSとその奴隷たちを虐殺する。しかし苦戦を強いられる者も多く、アトミックサムライは増殖し続ける黒い精子に圧倒され、ゾンビマンは「神」から力を与えられたホームレス帝に打ちのめされ、アマイマスクは醜悪なブサイク大総統の姿に硬直する。地下深くでは、偶然迷い込んだサイタマがオロチを「普通のパンチ」で撃破し、さらにギョロギョロを打ち破ると、その正体がフブキの元友人サイコスであることが判明する。
追い詰められたサイコスは謎の薬を飲み、オロチの残骸と融合して「神」のような存在から授かった絶大な力を獲得する。タツマキとの死闘は地殻をめくり上げ巨大な津波を引き起こす。一方、ガロウは超合金クロビカリを恐怖で動けなくさせ、怪人としての進化を完了させる。覚醒した「ヒーロー狩り」がかつて守った少年にまで危害を及ぼそうとした時、サイタマが割って入り、あらゆる攻撃を受け流しながらアジト全体をひっくり返して本格的な戦闘を開始する。
怪人協会編はWEBコミック版の第53話から第94話までにわたり、漫画版の第78話から第175話(単行本第15巻から第34巻)に相当します。
怪人協会編は『ワンパンマン』の中で最も長い編であり、シリーズ第15の編かつ人間怪人編の第6の編として、およそ単行本20巻分にわたって展開される。
サイコスはギョロギョロの正体であり、フブキの元友人である。彼女は怪人王オロチを導き、謎の薬を飲んだ後、オロチの残骸と融合する。
ガロウは怪人協会の幹部たちによって打ちのめされ再構築された末に究極の怪人への変身を完了させるが、後にサイタマが彼の怪人化を打ち砕き、新たな希望とともに彼を逃がす。
サイタマは、キングの後ろから放った「マジ殴り」で巨大なムカデ長老を粉砕し、その後、地下トンネルをさまよっている最中に、自身が「普通のパンチ」と呼ぶ攻撃で怪人王オロチを倒します。
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