El enfrentamiento largamente prometido entre Sasuke e Itachi impulsa este arco de la Parte II, que termina en una muerte y un secreto devastador que trastoca todo lo que Sasuke creía. Junto a ello, un Naruto afligido descifra las últimas palabras de su maestro y se dispone a dominar el senjutsu.
Conocido en el anime como La profecía del maestro y la venganza, este arco se centra en el choque entre Sasuke y su hermano Itachi. Abarca los volúmenes cuarenta y dos a cuarenta y cuatro de la Parte II, siguiendo el Cuento de Jiraiya el Galante, y entrelaza el duelo de los hermanos, la verdad enterrada de los Uchiha y el duelo de Naruto.
Sasuke rastrea a Itachi hasta el antiguo escondite Uchiha, y su pelea avanza a través de capas de genjutsu e intercambios elementales, Gran Bola de Fuego contra Amaterasu, un Kirin alimentado por tormenta y el Susanoo de Itachi blandiendo la Espada de Totsuka. Esa hoja sella a Orochimaru, quien brota del cuerpo de Sasuke tras haber estado al acecho dentro de él desde su fallida toma de control. Itachi sigue adelante a pesar de una evidente dolencia oculta, y cuando finalmente alcanza a su hermano exhausto solo le toca la frente, murmura una disculpa y muere de pie.
Sasuke despierta para encontrar a Tobi esperando, afirmando ser Madara y ofreciendo la historia real. Relata la antigua guerra entre Uchiha y Senju, la fundación de Konoha y la deserción de Madara, luego revela que Itachi masacró a su clan por órdenes de los ancianos de la aldea para evitar un golpe de estado, perdonando solo a su hermanito. Lejos de ser un villano, Itachi había cargado con la infamia para proteger tanto a Sasuke como a Konoha. Destrozado por la revelación, Sasuke renombra a su equipo Taka y fija su propósito en arrasar la aldea que usó a su hermano.
En otra parte, un Naruto devastado se entera por Fukasaku de que Jiraiya ha caído ante Pain en Amegakure. Una visita a la embarazada Kurenai lo estabiliza, y ayuda a descifrar el código moribundo de Jiraiya, descubriendo la pista de que el verdadero cuerpo de Pain está oculto. Respondiendo al llamado de Fukasaku, Naruto viaja al Monte Myōboku y soporta el castigador entrenamiento que desbloquea el Modo Sabio, refinando su Rasenshuriken y ideando una forma de mantener ese estado en medio de una pelea.
Eligiendo reconstruir su clan en sus propios términos en lugar de reclamar los ojos de Itachi, Sasuke lidera a Taka tras el anfitrión del Ocho Colas, Killer B de Kumogakure, por órdenes de Tobi. Acosan al jinchūriki en el Valle de las Nubes y los Relámpagos, donde estalla una feroz pelea y continúa la historia.

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El arco de la Batalla del Destino entre Hermanos abarca los capítulos 384 a 412 del manga, recopilados en los tomos 42 a 44, y se adapta en los episodios 134 a 143 de Naruto: Shippuden.
La pelea entre Sasuke e Itachi escala a través de genjutsu y técnicas elementales hasta que el Susanoo de Itachi, empuñando la Espada de Totsuka, sella a Orochimaru cuando este emerge del cuerpo de Sasuke. Itachi entonces se desploma, toca la frente de su agotado hermano, se disculpa y muere de pie.
Tobi le cuenta a Sasuke que Itachi masacró al clan Uchiha por órdenes de los ancianos de la aldea para evitar un golpe de estado, perdonando solo a su hermano menor, revelando que Itachi cargó con la infamia para proteger tanto a Sasuke como a Konoha.
Tras enterarse por Fukasaku de que Jiraiya cayó ante Pain, Naruto lo llora, pero ayuda a descifrar el mensaje final de su maestro, y luego viaja al Monte Myoboku, donde un entrenamiento agotador le permite desbloquear el Modo Sabio.
Después de conocer la verdad sobre Itachi, Sasuke rebautiza a su equipo como Taka y enfoca su propósito en destruir la aldea que utilizó a su hermano, liderando después a Taka tras la pista de Killer B, el jinchūriki del Ocho Colas, por órdenes de Tobi.
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