『ワンパンマン』の幕開けとなる第1話「最強の男」では、あらゆる敵を一撃で倒してしまうハゲ頭のヒーロー、サイタマが登場する。相次ぐ怪人との戦いや自身の原点となる回想を通じて、彼の圧倒的な強さと、それゆえに抱える退屈さが描かれる。
A市で暴れ回る怪人がヒーローのライトニングマックスとスマイルマンを倒し、テレビ中継が中断される。そこへサイタマが駆けつけ、地球を汚す人類を滅ぼすために生まれたと名乗る怪人「ワクチンマン」から少女を救い出す。ワクチンマンが巨大化して襲いかかるが、サイタマの一撃によって瞬殺され、サイタマは虚しさから叫び声を上げる。場面は3年前の回想へと戻り、就職活動に敗れていたサイタマが、カニの食べ過ぎで怪人化した「カニランテ」と遭遇した出来事が明かされる。サイタマを見逃したカニランテはアゴの割れた子供を探していると話し、サイタマはその子供を守るためにネクタイを使ってカニランテの目を引き抜き、撃破したのだった。
現在に戻り、狂気の科学者・フケガオが開発した筋肉増強剤によって巨大化した「マルゴリ」が街を破壊する。フケガオはマルゴリの肩に乗るサイタマに気づいて押し潰すよう命じるが、誤ってマルゴリの手によって潰されてしまう。激怒したマルゴリはサイタマを殴りつけるが、サイタマは圧倒的な力への虚しさを吐露し、一撃でマルゴリを撃破してB市の大半を壊滅させる。その夜、自称・車マニアの怪人「超カスタムYO649Zマフラー」がサイタマの頭を侮辱するが一瞬で倒される。翌朝には地底人の侵略を受けるが、それは夢であり、直後に現れた実際の地底人たちも王が倒された瞬間に撤退する。Z市の郊外では、家畜の死骸が転がる中でジェノスが街を目指して歩き始めていた。
キングがわずかにカメオ出演しているほか、超カスタムYO649Zマフラーの登場シーンは原作漫画にはないアニメオリジナルの展開である。英語吹き替え版では、ピッコロ(ドラゴンボール)に似たワクチンマンをクリストファー・サバトが演じ、エレン・イェーガー(進撃の巨人)の声優でもあるブライス・パーペンブルックがマルゴリを演じるなど、他作品を意識したキャスティングが行われている。本エピソードは、アニメ放送10周年を記念してYouTubeで公式配信された。
第1話「最強の男」で登場するサイタマは、『ワンパンマン』の中心となる圧倒的な強さを誇るヒーローです。彼は怪人ワクチンマンやマルゴリらを一撃で撃破し、物語の最初から比類なき強さを確立しています。
サイタマは、地球を汚染する人類を滅ぼすと主張するワクチンマンと戦い、ワンパンチで倒します。また、同エピソード内で巨大なマルゴリ、車愛好家の怪人である超カスタムYO649Z Mk. II、そして地底王とも対峙します。
カニランテはカニを食べすぎたことで変異した人間で、物語の現在から3年前の回想シーンに登場する。アゴの割れた少年を狙っていることを明かした後、サイタマによってネクタイで柄眼を抜き取られて倒された。
第1話のラストは、Z市郊外で腐敗した家畜の群れの中に立つジェノスが街に向かって歩き始める場面で締めくくられ、次話での本格的な登場への布石となっている。
第1話「最強の男」は日本で2015年10月5日に初放送され、2016年7月16日には英語吹き替え版が放送された。その後、シリーズ10周年を記念してYouTubeでも公式配信された。
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