Uma história da Parte II na qual duas caçadas distintas convergem para um único nome. Tendo descartado seu antigo mestre, Sasuke reúne uma equipe para matar seu irmão, enquanto o esquadrão de Naruto persegue a mesma presa na esperança de que a pista os leve ao seu amigo perdido.
Conhecida no anime como A Profecia do Mestre e a Vingança, esta história se estende pelos capítulos 343 a 367 ao longo dos volumes 38 a 40, adaptada nos episódios 113 a 118 e 121 a 126 de Naruto: Shippuden. O mangá vem da Missão de Repressão à Akatsuki, o anime da Aparição do Três-Caudas, e ambos continuam em A História de Jiraiya, o Destemido. Seu fio duplo segue Sasuke Uchiha e Naruto Uzumaki enquanto cada um, por motivos diferentes, parte em busca de Itachi Uchiha.
Declarando que não tem mais nada a aprender, Sasuke se volta contra o debilitado Orochimaru, levando-o a abandonar seu corpo falido e a revelar sua verdadeira forma de serpente. Quando o jovem enfraquecido pelo veneno é engolido inteiro para uma transferência forçada de corpo, Sasuke toma a dimensão com seus próprios olhos e vira a técnica contra quem a lançou, deixando Orochimaru destruído. Em seguida, ele liberta Suigetsu, recruta a sensorial Karin e subjuga o volátil Jugo, formando a equipe que nomeia como Hebi com um único objetivo declarado: matar seu irmão.
Em Konoha, a notícia da morte de Orochimaru convence Naruto e Sakura de que Sasuke agora caçará Itachi, então o Time Kakashi e o Time 8 decidem capturar o Uchiha mais velho e segui-lo até seu amigo. Kabuto intercepta o grupo de Naruto para entregar um dossiê sobre a Akatsuki, agradecendo ao garoto por ajudá-lo a encontrar seu próprio caminho e revelando que fundiu parte dos restos de Orochimaru em seu corpo. Enquanto ambos os lados se espalham para coletar informações, as duas caçadas começam a se aproximar do mesmo alvo.
Deidara e Tobi emboscam Sasuke, e um duelo prolongado de explosivos se segue, no qual Deidara se recorda de ter sido forçado a entrar para a Akatsuki após perder para o Sharingan de Itachi. Levado ao seu limite, Deidara se transforma em uma bomba viva, mas Sasuke escapa invocando Manda como escudo e se teletransportando para um local seguro às custas da cobra. Em outro lugar, Itachi envia dois clones: um prende Naruto em uma breve conversa em genjutsu sobre seu laço com Sasuke, e o outro testa Sasuke antes de direcioná-lo para um esconderijo Uchiha próximo.
Ambas as equipes avançam em direção a esse ponto de encontro. O grupo de Naruto é retido por Tobi, enquanto Kisame intervém para manter o restante da Hebi ocupado, deixando Suigetsu lutando com ele pela Samehada. Com seus companheiros detidos, Sasuke segue sozinho e se prepara para o confronto com Itachi para o qual toda a caçada estava caminhando.
O arco da Missão de Perseguição a Itachi acompanha duas buscas distintas por Itachi Uchiha: Sasuke monta uma nova equipe para matar seu irmão após derrotar Orochimaru, enquanto Naruto e o Time Kakashi tentam capturar Itachi primeiro, esperando que a pista os leve de volta a Sasuke. O arco termina com os dois grupos convergindo para o mesmo esconderijo, enquanto Sasuke se prepara para finalmente confrontar Itachi.
Sasuke declara que não tem mais nada a aprender com Orochimaru e o ataca diretamente, fazendo com que Orochimaru, enfraquecido, revele sua verdadeira forma de serpente e tente uma transferência forçada de corpo. Em vez disso, Sasuke assume o controle usando seus próprios olhos e destrói Orochimaru definitivamente.
Após derrotar Orochimaru, Sasuke liberta Suigetsu, recruta Karin, do tipo sensor, e submete o volátil Jugo, formando uma equipe que batiza de Hebi com o único objetivo de matar seu irmão Itachi.
Naruto e Sakura ponderam que, com Orochimaru morto, Sasuke agora irá atrás de Itachi, portanto o Time Kakashi e o Time 8 decidem capturar Itachi por conta própria e usá-lo para rastrear Sasuke.
Deidara e Tobi emboscam Sasuke em um longo duelo de explosivos e, quando Deidara se transforma em uma bomba viva, Sasuke escapa invocando Manda como escudo e se teletransportando às custas da serpente.
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