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冒頭の第1話では、偽預言者の正体をあばくためにリオールに到着したエルリック兄弟が描かれる。コーネロ教父の演出された奇跡の裏には、兄弟が長年追い求めてきた「賢者の石」が隠されていた。

第2話ではエルリック兄弟の禁忌が明かされ、コーネロ教主に対する形勢が一変する。エドは詐欺師の自白をリオル全体に放送し、偽の賢者の石を粉砕し、失脚した教主をラストとグラトニーが口封じする。

辺境の町ユースウェルで、エルリック兄弟は汚職将校の重税に苦しむ炭鉱夫たちと出会う。エドワードは偽の金でヨキ中尉を騙して町の権利書を手に入れ、その所有権を町の人々に手渡すのだった。

第1巻収録の第4話では、ハイジャックされた特急列車に乗り合わせたエルリック兄弟が、テロ組織「青の隊」を1車両ずつ制圧していき、ロイ・マスタングが「焔の錬金術師」の異名をとる火炎の力を初めて披露する。

『鋼の錬金術師』原作漫画の第5話。エドワード・エルリックは身体を取り戻す錬金術の手がかりを求めてキメラ（合成獣）の権威ショウ・タッカーの元を訪れるが、彼の屋敷で恐ろしい秘密を発見し、そこに額に傷のある赤い目の殺し屋が現れる。

『鋼の錬金術師』第6話では、エルリック兄弟が錬金術師を狙う男と初めて遭遇する。タッカー親子の惨劇が確認され、新興宗教の陰に潜む変身能力者が正体を現すとともに、触れるものを破壊する敵によってエドワードが打ちのめされる。

『鋼の錬金術師』の第7話では、傷ついたエルリック兄弟がスカーの脅威に晒される中、ロイ・マスタングの部隊が包囲し、暗殺者がイシュヴァール人であることを明かすとともに、彼を生み出すきっかけとなった東部内乱への関わりが語られる。

『鋼の錬金術師』第8話では、エドワードと新たな護衛がリゼンブールへ向けて出発するが、偶然目撃した人物をきっかけに逃亡中の医師のもとへ立ち寄る。彼が語る過去の錬金術研究の告白はエルリック兄弟にとって無視できない希望を開くが、その背後には不穏な監視者の影が迫っていた。

『鋼の錬金術師』第9話では、機械鎧（オートメイル）の修繕のために兄弟がリゼンブールへ戻り、ロックベル家の哀しい過去と、エルリック兄弟が母親を生き返らせようとしたあの夜の記憶が交錯する。

「賢者の石」は『鋼の錬金術師』の第10話であり、単行本第3巻に収録されている。エルリック兄弟はセントラルの図書館に到着するが、マルコーの資料が焼失していることを知る。その後、記憶を頼りに資料を復元・暗号解読し、賢者の石の材料に関する凄惨な真相に辿り着く。

「二人の守護者」は『鋼の錬金術師』の第11話であり、単行本第3巻に収録されている。賢者の石に隠された真実を知って動揺したエルリック兄弟は、閉鎖された第5研究所へと密かに侵入するが、そこには魂を定着された2体の鎧が待ち受けていた。

「「人間」の定義」は『鋼の錬金術師』の第12話であり、単行本第3巻に収録されている。エルリック兄弟が第5研究所の2人の鎧の番人と戦う中、バリー・ザ・チョッパーはアルフォンスに対し、彼の魂や記憶が本物なのかという疑問の種を植え付ける。

ラストとエンヴィーがスライサー兄弟を口封じし、ボロボロになったエドワードを連れ出す中、第5研究所は墓場と化す。一方、屋外ではアルフォンスが、自分の魂は作り事の嘘に過ぎないのではないかという寒気の発する疑念に混乱し始める。

ウィンリィはエドワードの腕を修理するためにセントラルへ向かい、ヒューズとマスタングは姿を消したスカーに関する情報を交換する。家族の誕生祝いと兄弟の相変わらずの口喧嘩の最中、鎧の空洞の体に対するアルフォンスの秘められた恐怖が、ついに兄へのあからさまな怒りとなって爆発する。

エルリック兄弟は仲直りをして元の身体を取り戻す決意を新たにし、その後、キング・ブラッドレイ大総統自らの突然の訪問を受ける。しかし物語の終盤、陰謀の全貌をつかんだヒューズがホムンクルスたちに追い詰められて殺害されるという悲劇が訪れる。

エルリック兄弟が師匠のもとを目指して南下する中、セントラルではヒューズの葬儀が執り行われ、マスタングは親友の殺害の裏に隠された陰謀を読み解き始める。一方、重傷を負ったスカーは、同胞を匿うことを選んだイシュヴァール難民たちの間で目を覚ます。

義肢産業で栄える街ラッシュバレーに立ち寄った一行。エドワードの珍しい機械鎧が群衆の目を引き、パニーニャという素早いスリに銀の懐中時計を奪われ、屋根の上の追撃戦へと発展するが、ウィンリィがスリの義肢に関心を示したことでようやく収束する。

パニーニャに導かれて隠遁生活を送る技師ドミニクのもとを訪れた一行。ウィンリィは弟子入りを望むが、嵐によって山荘に取り残されてしまう。折悪しく妊婦が産気づき、街へと続く唯一の橋が雷で破壊される。

ウィンリィは無事にサテラの赤ん坊を取り上げ、頑固なドミニクの心を和らげるとともに、オートメイルを極める決意を固める。ウィンリィが修業のためにラッシュバレーに残る中、エルリック兄弟はついにダブリスに到着し、恐ろしい師匠が待つ肉屋へと向かう。

ダブリス編の開幕として、エルリック兄弟は恐ろしい師匠イズミ・カーティスと再会するが、エドが軍に入ったことで彼女から叩きのめされる。彼らの再会によりヴァン・ホーエンハイムの名と、禁忌の錬成が彼らに払わせた痛ましい代償の真実が浮き彫りになる。

長尺の回想シーンが、独学の神童から母親を蘇らせることを決意した悲しむ孤児たちへ、そしてイズミが洪水の村を救い荒廃した島での修業期間として試練を与えることに同意した日に至るまでのエルリック兄弟の歩みを辿る。

ヨック島に取り残された幼きエルリック兄弟は、空腹、凶暴な仮面の襲撃者、そして死の淵に耐え、生存そのものが錬金術の核心たる真理を彼らに教える。イズミが戻り、二人を弟子として受け入れるとともに仮面の男の正体を明かす。

本話ではエルリック兄弟の人生で最も暗い夜、すなわちアルフォンスを奪い、エドワードの脚を失わせた人体錬成が明かされる。真理の扉の向こうで「真理」と対峙したエドは、自らの身体の一部と引き換えに弟の魂を鎧に定着させる。

第24話では、エドワードがどのようにして「鋼の錬金術師」の二つ名を得たかという回想が描かれる。マスタングは手負いのエルリック兄弟を勧誘し、エドワードは機械鎧（オートメイル）を受け入れて大胆な実技試験に合格、そして兄弟は幼少期を過ごした家を焼き払うのだった。

イズミは兄弟の告白を聞き、ふたりを破門した後に和解し、マスタングは中央へ連れて行く忠実な部下たちを集める。ダブリスでは、トカゲのような怪しい男がアルフォンスの真実に気づき、ウロボロスの入れ墨を持つ謎のボスに報告する。

イズミはアルフォンスの記憶を取り戻す方法を模索し、エドワードは失念していた査定にパニックに陥り、スカーは賞金稼ぎたちを返り討ちにする。置き手紙に誘われたアルフォンスは廃工場で罠にはまり、謎のボスの元へと連れ去られる。

囚われの身となったアルフォンスは、魂の定着の秘密を追うホムンクルスであることを明かす不老不死のグリードと出会う。エドワードはブラッドレイの監視下で遅れていた査定の手続きを行い、一方イズミは弟子を取り戻すためデビルズ・ネストを蹂躙する。

エドワードはアルフォンスを救出するため単身デビルズ・ネストに乗り込んでグリードと激突し、アームストロングとシグは筋肉を通じて友情を深める。その後、ブラッドレイがグリードの拘束と残りの一味の殲滅を命じ、アジトに降臨する。

ブラッドレイの強襲がデビルズネストの合成獣（キメラ）たちを壊滅させ、大総統自らがドルチェットとロアを斬り伏せる。エドワードがグリードの防御の隙を見抜くと、グリードは逃走を図るがブラッドレイと遭遇し、眼帯に隠された眼にはウロボロスの刻印が刻まれていた。

アルフォンスの鎧の中で起こったマーテルの死は、ブラッドレイがデビルズネストの虐殺を完了する中で、彼に再び真理を体感させる。その後、エドは大統領の探るような質問をうまく受け流し、セントラルではリザ・ホークアイが鎧に魂を定着させた殺人鬼バリー・ザ・チョッパーを捕獲する。

マスタングのチームは捕らえた捕虜が本物のナンバー66（バリー・ザ・チョッパー）であることを確認し、一方セントラルの地下では捕らわれたグリードがお父様と対峙する。ブラッドレイがホムンクルスのラースであることが明かされ、お父様は反抗的なグリードを溶解させてその魂を回収する。

シン国から来た幼い錬金術師メイ・チャンが落盤した炭鉱を救い、エドワードを探すことを決意する。ラッシュバレーでは、兄弟が賢者の石を追う二人目のシン国からの旅人と出会い、不老不死の秘密を知るために引き留められる。

リン・ヤオの護衛たちがラッシュバレーの屋根伝いにエルリック兄弟と激突し、その過程で街を破壊してしまう。アルフォンスは初めて錬成陣なしで錬成を行い、ヨキは名前を捨てたスカーを載せて中央へと向かう。

ヒューズ殺害事件を巡るマスタングの捜査が深まる中、エンヴィーは将校に変装して彼を探る。アームストロングはイシュヴァールを回想し、ロイを軍の頂点へと背中を押し、ラストはマリア・ロスに濡れ衣を着せ、ハボックを罠へと誘い込む。

ヒューズの死を知らないエルリック兄弟は、賢者の石を調査するためセントラルに到着する。ロイは二人を守るために嘘をつき、マリア・ロスが殺人の無実の罪を着せられる中、脱獄事件は少尉が路地裏で灰となったように見えて結末を迎える。

ロスの偽装死とヒューズに関するロイの嘘に激怒したエドワードは怒りをぶつけるが、やがて皆に悲しみが広がる。グレイシアは兄弟に調査を諦めないよう促し、一方ラストはバリーの元の肉体を彼に差し向けることを決める。

バリーの腐敗しつつある元の肉体が自身の魂を求めて襲来し、マスタングの部隊はその周囲で待ち伏せを仕掛ける。エリザベスとのいちゃつく電話はホークアイとの暗号通信による作戦であったことが判明するが、そこにグラトニーとエンヴィーが参戦して乱闘となる。

ランファンの信号弾が襲撃の合図となり、マスタング組はホムンクルスたちを第3研究所へと追い詰める。廃棄された研究所の奥深くで、ロイはラストを追い詰め、彼女が賢者の石を所有していることを知ると、不老不死の女性との決闘は凄惨を極めていく。

追い詰められ血を流すマスタングは自らの傷口を焼き固め、賢者の石が尽きるまでラストを焼き尽くす。プライドの名が初めて明かされ、二人のバリーが死亡し、ブラッドレイは陰から戦闘の始終を静かに見守る。

エドワードは東のクセルクセス遺跡へと密入国させられ、偽装工作によって生存していたマリア・ロスと再会する。一方、ハボックは両脚の感覚を失い、お父様に酷似した男がヴァン・ホーエンハイムとしてリゼンブールに戻ってくる。

ブレダは、マスタングが囮の遺体を使ってロスの死を偽装し、彼女をシン国へと逃がした経緯を語る。一行はホムンクルスに関する情報を共有し、エドワードは母親の墓参りへ向かう途中でイシュヴァール人から刺青を持つ殺人者の噂を耳にする。

ホーエンハイムはエドワードの怒りの裏にある感情を見抜き、錬成された異形はトリシャではなかったことを示唆する。リンは自らの皇統と帝位争いの覚悟を明かし、エンヴィーはブレダに変装してマルコーを拉致し、賢者の石を利用しようとする。

エドワードとピナコは失敗した錬成の痕跡を掘り起こし、それがトリシャではなかったことを確認し、その発見が彼の心の重荷を取り払う。メイ・チャンはヨキに忠誠を誓い、スカーは寂れた海岸沿いで「銀の錬金術師」を撃破する。

イズミは自身が人体錬成した子供が本当の我が子ではなかったことを確認し、エルリック兄弟を過去の罪悪感から解放するとともに、アルの身体が真理の扉の向こうで今も生きていることを証明する。下半身不随となり退役したハボックに対し、ロイはそれでも這い上がってこいと発破をかける。

エドワードはスカーを誘い出し、彼を保護するホムンクルスを炙り出すために派手な錬金術を街中で披露し、リンとランファンもこれに協力する。計画通りスカーとの交戦に持ち込むが、潜んでいたラースの襲撃によりランファンが重傷を負い、グラトニーが迫る。

単行本第12巻収録の第46話では、3つの対峙が同時に描かれる。田舎道で銃弾を受け流すヴァン・ホーエンハイム、セントラルの屋根伝いにブラッドレイ大総統と交戦するリン、そして両親の命を奪った犯人についての恐ろしい真実を知るウィンリィの物語が交錯する。

第12巻の第47話は二つの脱出劇の間を駆け抜ける。ブラッドレイの追撃を受ける中で息絶ええぬランファンを連れたリンの必死の逃走と、悲しむウィンリィの武装を解除し、最終的にグラトニーを圧縮鋼鉄の中に閉じ込めるエルリック兄弟の奮闘が描かれる。

第12巻は波乱の一日の終わりを描き、リザが捕らえられたグラトニーを車で連れ去り、メイ・チャンがスカーを庇い、ウィンリィがエドワードへの恋心に気づきながら帰途の列車に乗り込む中、激怒したグラトニーがアジトで大爆発を引き起こす。

復活した強欲ならぬ食欲のグラトニーがアジトで本性を現し、真の丸呑みする巨大な口を開いてマスタングたちを逃走に追い込む。一方、マルコー博士はホムンクルスたちの国土錬成陣の企みを看破し、エンヴィーが喋る黒い馬に化けて現れる。

エンヴィーとグラトニーに追い詰められたエドは錬成陣の壁で戦場を分断し、リンがエンヴィーと決闘を繰り広げるが、グラトニーのパニックによる丸呑みがエド、リン、エンヴィーを彼の虚無空間へと引きずり込み、マスタングはブラッドレイがホムンクルスであるという噂を流す。